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引言：
自2016年7月14日總局發布《特殊醫學用途配方食品注冊管理辦法》的四個配套文件以來，臨床試驗一直是圈內人士的一個“心病”。雖《特殊醫學用途配方食品臨床試驗質量管理規范》還未正式落地，但此次高研院組織的特醫食品臨床試驗管理規范專題會議著實得吸引了很多企業的眼球。這次邀請到的大咖--北京協和醫院的陳主任對該文件的解讀使大家對特醫食品的臨床試驗為什么做？在哪做？怎么做？有了非常清晰的認識。
特定全營養配方食品為什么做臨床試驗？
新食品安全法明確將特醫食品納入食品管理，不能聲稱對疾病的治療功能。但注冊管理辦法中又明確要求特定全營養配方食品需要進行臨床試驗，要具有臨床效果。這種自相矛盾的要求使得很多企業都摸不著頭腦。此次會議上，陳主任全方位得剖析了特定全營養配方食品為什么要做臨床試驗。
1、特定全營養配方食品無配方標準。GB 29922未對特定全營養配方食品營養素種類和限量作出具體規定，僅規定以全營養配方食品為基礎，依據特定疾病的病理生理變化對部分營養素進行適當調整。可見，特定全營養配方食品目前無配方標準，企業研發出的產品必定會五花八門，婆說婆有理，公說公有理，很難判定誰的產品有效，誰的產品無效。因此，企業只能通過臨床試驗去驗證產品的有效性。
2、與其他產品進行區分。2015年歐洲食品安全局（EFSA）發布了FSMP科學與技術指南，將特定全營養配方食品與普通的強化食品、膳食補充劑、通用的患者膳食以及全營養配方食品等四類產品進行區分，旨在加強產品的監管力度，防止市場亂象發生。我國要求特定全營養配方食品進行臨床試驗，目的也是為了區分該類產品與其他產品。陳主任指出，目前市面上有些公司的產品既用作通用型的全營養產品，又用作疾病特異性全營養產品。為了規范未來特醫食品的銷售，保護那些花了大量注冊費用而取得特定全營養配方食品批件的企業的利益，國家未來也會加強對不同產品監管。如果是通用型的全營養配方食品，標簽上就不能標注有特定疾病的適宜人群。另外，陳主任透露，特醫食品未來是有機會納入醫保的，但特定全營養配方食品的可能性最大。因此，要驗證特定的優于通用型的，就要通過臨床試驗去驗證。
在此，陳主任提示到，標注特定全營養配方食品的適用人群和食用方法要十分慎重。以糖尿病全營養配方食品為例，如果適用人群既有普通的糖尿病患者，又有應激性高血糖患者，食用方法既包括口服，又包括管飼，是否都需要臨床試驗去一一驗證，目前還不得而知。
3、為了特醫食品能夠進入醫保。如大量臨床試驗能夠證明特定全營養配方食品具有改善臨床結局，減少整體醫療費用，特醫食品才有機會被納入醫保。
可見，特定全營養配方食品的臨床試驗是不得不做的。
特醫食品的臨床試驗在哪做？
特醫食品的注冊臨床試驗要按照GCP的要求，在藥物臨床試驗基地開展，另外，還要求該基地:
1、具有營養科室和經過認定的與所研究的特醫食品相關的專業科室。如糖尿病產品選擇在內分泌科做，癲癇產品可在神經科做，肌肉衰減癥可在老年科或神經科做，食物蛋白過敏可在兒科做等。
2、具備開展特醫食品臨床試驗研究的條件。
3、臨床試驗單位制定FSMP臨床試驗標準操作規程。
陳主任提到，任何自行進行的臨床試驗不被納入特醫食品的注冊臨床試驗中，必須在GCP的要求下，在藥物臨床試驗基地進行試驗。GCP規范了特定FSMP臨床試驗研究過程，既保證了臨床研究結果的科學性、可靠性，又保護了受試者的權益并保障其安全。
特醫食品的臨床試驗怎么做？
特醫食品不像藥品，含多種營養成分，無固定作用靶點，還需要通過臨床試驗驗證一個比較模糊的營養結果。在陳主任看來，特醫食品的臨床試驗不比藥品的容易。
但由于特醫食品畢竟是食品，故FSMP的注冊臨床試驗要求與藥品的注冊臨床試驗要求略有區別，如下表所示：
其他有關FSMP注冊臨床試驗的要求：
1、資料要求：
1）產品配方組成；
2）生產工藝；
3）標準要求；
4）表明產品安全性、營養充足性和特殊醫學用途臨床效果相關資料；
5）具有法定資質的食品檢驗機構出具的合格的試驗樣品檢驗報告。
據劉主任解讀，對于產品的安全性，以難治性癲癇全營養配方食品為例，脂肪供能比可高達80%，因此需要提供高脂肪含量對受試者無不良影響的安全性研究資料。對于營養充足性，證明產品各營養成分滿足相關標準、指南、共識的要求即可。
2、試驗設計要求：
原則上采用隨機對照試驗，如采用其他試驗設計的，需提供無法實施隨機對照試驗的原因、該試驗設計的科學程度和研究控制條件等依據。
隨機對照試驗可采用盲法或開放設計，提供采用不同設盲方法的理由及相應的控制偏倚措施。編盲、破盲和揭盲應明確時間點及具體操作方法，并有相應的記錄文件。
3、對照樣品要求：
用于臨床試驗用對照樣品應當是已獲批準的相同類別的特定全營養配方食品。如無該類產品，可用已獲批準的全營養配方食品或相應類別的腸內營養制劑。根據產品貨架期和研究周期，試驗樣品、對照樣品可以不是同一批次產品。
另外，還需提供對照樣品的選擇依據，說明其與試驗用FSMP在安全性、營養充足性、特殊醫學用途臨床效果和適用人群等方面的可比性。
試驗組和對照組受試者的能量應當相同、氮量和主要營養成分攝入量應當具有可比性。
4、受試者選擇：
受試者入選時，應充分考慮試驗組和對照組受試期間臨床治療用藥在品種、用法和用量等方面應具有可比性，從而避免獲得的觀察數據不具有可評價的基礎，難以反映受試者營養/或疾病狀態的改善是來自于治療用藥的不同或受試樣品的不同。
5、觀察時間和觀察指標：
觀察時間：原則上不少于7天。
觀察指標：
1）安全性（耐受性）指標：如胃腸道反應等指標、生命體征指標、血常規、尿常規、血生化指標等。
2）臨床效果觀察指標：
人體測量指標，如體重、上臀肌圍、三頭肌皮褶厚度、小腿圍、握力、步速等。
生化檢查指標，如白蛋白、轉鐵蛋白、前白蛋白、視黃醇結合蛋白等。
機體組成，如生物電阻抗、DXA、CT、代謝車等。
免疫功能指標，如總淋巴細胞計數、遲發性皮膚過敏實驗、Hs-CRP等。
另外還可以選擇其他觀察指標，如：
營養綜合評估指標（SGA、MNA）。半衰期3-6個月，觀察時間較長，難做，但有說服力！
胰島素使用量（以糖尿病全營養產品為例）。有可操作性，但是執行較難，醫生必須嚴格按照SOP的要求根據病人的血糖狀態增加或減少胰島素的使用量。
生活質量。觀察時間長，難做。
食物誤吸頻率。
臨床終點指標，如平均住院日、ICU住院日、病死率、嚴重并發癥發生率、藥物經濟學指標等。高度推薦!但具有高難度，樣本量一般為8000例。
特醫食品注冊臨床試驗的難點：
1、營養評估無“金標準”。另外，營養狀態為非特異性，即時性差。因此，主要指標的選擇是最大的難點。
2、樣本量大，驗證時間長。與藥品臨床驗證相比，營養干預的效果需要更大樣本人群，更長的時間去驗證。
3、觀察指標的干擾因素多。如飲食、疾病/器官功能狀態。
4、受試者管理困難。受試者的依從性差，不好管理。
5、樣本量大，需考慮樣品的發放和儲存問題。
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