附件1

 

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作中

改規(guī)格藥品（口服固體制劑）評(píng)價(jià)的一般考慮

 

為貫徹《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號(hào)）和《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號(hào)）的精神，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于落實(shí)〈國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見〉有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2016年第106號(hào)）和《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》（2016年第61號(hào)通告）等多個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則，本文是上述指導(dǎo)原則的補(bǔ)充文件。

改規(guī)格藥品系指該規(guī)格在美國、歐盟或日本均未獲準(zhǔn)上市，或無法確定同規(guī)格參比制劑的藥品。

本文件適用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作中口服固體制劑改規(guī)格藥品的評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)工作包括但不限于本文件中描述的內(nèi)容。

一、概述

我國已批準(zhǔn)上市的藥品中存在部分改規(guī)格產(chǎn)品，對(duì)這部分產(chǎn)品的再評(píng)價(jià)是仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的重要組成部分。藥品的規(guī)格及用法用量依據(jù)上市前臨床試驗(yàn)確定，因此增加規(guī)格一般應(yīng)依據(jù)原研藥說明書的用法用量來確定。為加強(qiáng)對(duì)藥品規(guī)格的管理，防止不合理藥品規(guī)格給臨床用藥帶來混亂，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知》（食藥監(jiān)注函〔2004〕91號(hào)），對(duì)增加藥品規(guī)格的補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)一步提出嚴(yán)格要求，申請(qǐng)?jiān)黾拥囊?guī)格不得改變?cè)梅ㄓ昧炕蛘哌m用人群。改規(guī)格藥品的評(píng)價(jià)包括藥學(xué)和臨床試驗(yàn)等方面內(nèi)容。

二、評(píng)價(jià)內(nèi)容

（一）改規(guī)格的科學(xué)性和合理性

改規(guī)格藥品首先應(yīng)結(jié)合原研藥品規(guī)格的上市情況，充分論證改規(guī)格的科學(xué)性、合理性和必要性。

藥品規(guī)格的變更應(yīng)在其使用說明書規(guī)定的用量范圍內(nèi)，在適應(yīng)癥相同的情況下，不得改變藥品原批準(zhǔn)的用法用量或適用人群，其規(guī)格一般不得小于單次最小給藥劑量，也不得大于單次最大給藥劑量。

（二）藥學(xué)評(píng)價(jià)

以該品種原規(guī)格參比制劑（以下簡稱參比制劑）為對(duì)照，系統(tǒng)進(jìn)行藥學(xué)對(duì)比研究，如生產(chǎn)企業(yè)同時(shí)擁有已通過一致性評(píng)價(jià)的與參比制劑相同的產(chǎn)品，亦應(yīng)進(jìn)行對(duì)比研究，并對(duì)上述制劑質(zhì)量的異同與優(yōu)劣進(jìn)行評(píng)價(jià)。研究內(nèi)容主要包括以下幾個(gè)方面：

1.處方篩選與工藝優(yōu)化：對(duì)照參比制劑與所改規(guī)格的要求，分析檢測(cè)制劑原料與輔料的關(guān)鍵理化特性，進(jìn)行處方篩選、生產(chǎn)工藝優(yōu)化，包裝材料選擇與驗(yàn)證。

2.質(zhì)量控制：系統(tǒng)分析比較改規(guī)格產(chǎn)品與參比制劑質(zhì)量差異，重點(diǎn)關(guān)注：藥物在多介質(zhì)中的溶出曲線；雜質(zhì)譜與雜質(zhì)含量，如有新增雜質(zhì)應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證、雜質(zhì)定量測(cè)定與毒性水平研究；反映劑型特點(diǎn)的其他關(guān)鍵項(xiàng)目。

3.穩(wěn)定性試驗(yàn)：重點(diǎn)關(guān)注性狀、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)、含量等項(xiàng)目。

（三）生物等效性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)

如果改規(guī)格藥品和參比制劑適應(yīng)癥和用法用量相同，且在治療劑量范圍內(nèi)，建議以改規(guī)格藥品和參比制劑以相同劑量給藥（單次給藥劑量不超過最大給藥劑量），進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。

不滿足上述條件的，建議進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

三、其他

其他未盡事宜請(qǐng)參照國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）的通告》（2016年第80號(hào)）、《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求（試行）的通告》（2016年第120號(hào)）、《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2016年第61號(hào)通告）和《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床有效性試驗(yàn)一般考慮》（2017年第18號(hào)通告）等有關(guān)文件進(jìn)行。

 

附件2

 

仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作中

改劑型藥品（口服固體制劑）評(píng)價(jià)一般考慮

 

為貫徹《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號(hào)）和《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號(hào)）的精神，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于落實(shí)〈國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見〉有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2016年第106號(hào)）和《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》（2016年第61號(hào)通告）等多個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則，本文是上述指導(dǎo)原則的補(bǔ)充文件。

改劑型藥品是指該劑型在美國、歐盟或日本均未獲準(zhǔn)上市，或無法確定同劑型參比制劑的藥品。

本文件適用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作中口服固體制劑改劑型且不顯著改變給藥途徑藥品的評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)工作包括但不限于本文件中描述的內(nèi)容。

一、概述

口服固體制劑改劑型藥品，從藥代動(dòng)力學(xué)角度可分為不顯著改變藥代動(dòng)力學(xué)行為和顯著改變藥代動(dòng)力學(xué)行為兩類。

本文件所指的不顯著改變藥代動(dòng)力學(xué)行為的改變劑型，如：片劑、膠囊劑、干混懸劑和顆粒劑等劑型間的改變；顯著改變藥代動(dòng)力學(xué)行為的改變劑型，如：普通口服固體制劑改為緩控釋制劑等劑型間的改變。

二、評(píng)價(jià)內(nèi)容

（一）改劑型的科學(xué)性和合理性

從藥物的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)、臨床需要、患者的依從性、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、與原研劑型參比制劑的優(yōu)劣比較等方面分析論證改劑型藥品的科學(xué)性、合理性和必要性。

（二）藥學(xué)評(píng)價(jià)

與原研劑型參比制劑系統(tǒng)進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，評(píng)價(jià)兩者的異同與優(yōu)劣。改劑型藥品質(zhì)量應(yīng)與原研劑型參比制劑質(zhì)量相當(dāng)。評(píng)價(jià)內(nèi)容主要包括以下幾個(gè)方面：

1.處方篩選與工藝優(yōu)化：對(duì)照原研劑型參比制劑與所改劑型的要求，進(jìn)行處方篩選、生產(chǎn)工藝優(yōu)化，包裝材料選擇與驗(yàn)證。

2.原輔料的控制：

（1）分析檢測(cè)原料藥的關(guān)鍵理化特性（如：晶型、不同pH條件下溶解度、粒度與粒度分布、pKa、logP等）；原料藥和輔料的相容性試驗(yàn)及結(jié)果。

（2）分析檢測(cè)輔料與制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵特性。

3.質(zhì)量控制：系統(tǒng)分析比較與原研劑型參比制劑質(zhì)量差異。重點(diǎn)關(guān)注：藥物在多介質(zhì)中的溶出曲線；雜質(zhì)譜與雜質(zhì)含量，如有新增雜質(zhì)應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證、雜質(zhì)定量測(cè)定與毒性水平研究；反映劑型特點(diǎn)的其他關(guān)鍵項(xiàng)目。

4.穩(wěn)定性試驗(yàn)：重點(diǎn)關(guān)注性狀、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)（特別是新增雜質(zhì)）、含量測(cè)定等項(xiàng)目。

（三）生物等效性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)

以生物等效為立題依據(jù)且不顯著改變藥代動(dòng)力學(xué)行為的改劑型藥品，應(yīng)與原研劑型參比制劑進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。

改變藥代動(dòng)力學(xué)行為的改劑型藥品，建議與原研劑型參比制劑進(jìn)行相對(duì)生物利用度研究及臨床試驗(yàn)。

三、其他

其他未盡事宜請(qǐng)參照國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）的通告》（2016年第80號(hào)）、《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求（試行）的通告》（2016年第120號(hào)通告）、《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2016年第61號(hào)通告）和《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床有效性試驗(yàn)一般考慮》（2017年第18號(hào)通告）等有關(guān)文件進(jìn)行。

 

附件3

 

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作中

改鹽基藥品評(píng)價(jià)一般考慮

 

為貫徹《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號(hào)）和《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號(hào)）的精神，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于落實(shí)〈國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見〉有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2016年第106號(hào)）和《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》（2016年第61號(hào)通告）等多個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則，本文是上述指導(dǎo)原則的補(bǔ)充文件。

改鹽基藥品系指制劑中使用的原料藥在美國、歐盟或日本均未獲準(zhǔn)使用或無法確定含有相同原料藥的參比制劑的藥品。

本文件適用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作中適應(yīng)癥相同的改鹽基藥品的評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)工作包括但不限于本文件中描述的內(nèi)容。

一、概述

不同藥品如果活性成分相同，僅成鹽形式不同，稱為改鹽基藥品，包括改變已知鹽類活性成分的酸根、堿基或金屬離子，對(duì)游離形式藥品成鹽或把成鹽藥品改為游離形式等原料藥與制劑。

原則上講，通過改變成鹽形式制成的藥品應(yīng)不改變其藥理作用，僅改變其理化性質(zhì)（如溶解度、穩(wěn)定性等），以適應(yīng)儲(chǔ)存、生產(chǎn)或臨床用藥的需要。但是，每種不同成鹽形式的藥品都是具有獨(dú)特化學(xué)性質(zhì)和生物活性的化合物，其理化性質(zhì)改變后，可引起藥理作用程度或性質(zhì)、體內(nèi)過程的改變（如溶解度改變可影響藥品的體內(nèi)吸收，甚至體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過程也會(huì)因此有所變化），從而影響藥品的藥效作用強(qiáng)度、作用位點(diǎn)和持續(xù)時(shí)間，有的甚至出現(xiàn)新的毒性、活性或適應(yīng)癥改變，其臨床療效和藥品的安全性也不盡相同。對(duì)此類藥品進(jìn)行再評(píng)價(jià)是仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作的重要組成部分。

二、評(píng)價(jià)內(nèi)容

改鹽基藥品包括原料藥與制劑。對(duì)改鹽基藥品的有效性和安全性評(píng)價(jià)應(yīng)以被改鹽基藥品為對(duì)照，進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，并對(duì)二者在各項(xiàng)目的異同與優(yōu)劣進(jìn)行評(píng)價(jià)。研究內(nèi)容主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

（一）改鹽基的科學(xué)性和合理性

從藥品的理化性質(zhì)、生物學(xué)特性、臨床需要等方面分析論證改鹽基藥品的科學(xué)性、合理性和必要性。

（二）藥學(xué)研究

藥學(xué)研究均要求與被改鹽基藥品對(duì)照，進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，并對(duì)改鹽基藥品與被改鹽基藥品在各項(xiàng)目的異同與優(yōu)劣進(jìn)行評(píng)價(jià)。改鹽基藥品質(zhì)量應(yīng)與被改鹽基藥品的參比制劑質(zhì)量相當(dāng)。研究內(nèi)容主要為以下幾個(gè)方面：

1.原料藥

（1）結(jié)構(gòu)鑒定：按照化學(xué)藥品新注冊(cè)分類2.1類要求進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，應(yīng)提供充足的成鹽證據(jù)。

（2）理化性質(zhì)：應(yīng)進(jìn)行理化性質(zhì)的系統(tǒng)研究并與被改鹽基藥品進(jìn)行比較，重點(diǎn)關(guān)注下述對(duì)比試驗(yàn)數(shù)據(jù)：溶解度（不同pH、不同溶劑等）、pKa（pKb）、吸濕性（臨界相對(duì)濕度及吸濕曲線）、晶型等。應(yīng)盡可能提供詳細(xì)的被改鹽基藥品理化性質(zhì)文獻(xiàn)信息。

（3）質(zhì)量控制：應(yīng)進(jìn)行與安全性、有效性有關(guān)的各項(xiàng)目的系統(tǒng)研究并進(jìn)行比較，重點(diǎn)關(guān)注有關(guān)物質(zhì)結(jié)構(gòu)確證的嚴(yán)謹(jǐn)性，雜質(zhì)分析方法的科學(xué)性與合理性、雜質(zhì)的產(chǎn)生途徑以及雜質(zhì)水平等對(duì)比試驗(yàn)數(shù)據(jù)，尤其是否有新增雜質(zhì)及其雜質(zhì)水平與毒性，對(duì)于存在潛在安全風(fēng)險(xiǎn)的鹽基（如甲磺酸鹽等）進(jìn)行系統(tǒng)研究與控制，說明雜質(zhì)限度制訂的依據(jù)。

（4）穩(wěn)定性試驗(yàn)：應(yīng)進(jìn)行各質(zhì)控項(xiàng)目試驗(yàn)的比較和分析，重點(diǎn)關(guān)注性狀、晶型、有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定等。

2.制劑

（1）劑型及產(chǎn)品組成：不同成鹽方式對(duì)藥品的理化性質(zhì)可能有很大影響，理化性質(zhì)對(duì)于劑型選擇和確定生產(chǎn)工藝非常重要。應(yīng)關(guān)注劑型與規(guī)格的選擇依據(jù)，以及處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料選擇和確定的合理性，注意與被改鹽基的參比制劑的比較。

（2）原輔料的控制：①分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性（如晶型、不同pH條件下溶解性、粒度分布、pKa、logP等）及其控制；說明是否進(jìn)行了原料藥和輔料的相容性試驗(yàn)及依據(jù)；如進(jìn)行了原料藥和輔料的相容性試驗(yàn)，簡述試驗(yàn)情況，包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)、考察指標(biāo)、試驗(yàn)結(jié)果等。②簡述輔料是否適合所用的給藥途徑，結(jié)合輔料在處方中的作用分析主要輔料與制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵特性。如有變更，對(duì)變更處方后輔料的合理性以及處方的合理性進(jìn)行分析研究。

（3）質(zhì)量控制：應(yīng)進(jìn)行與安全性有效性有關(guān)的各項(xiàng)目的系統(tǒng)研究與比較，重點(diǎn)關(guān)注有關(guān)物質(zhì)結(jié)構(gòu)確證的嚴(yán)謹(jǐn)性，雜質(zhì)分析方法的科學(xué)性與合理性、雜質(zhì)的產(chǎn)生途徑以及雜質(zhì)水平等對(duì)比試驗(yàn)數(shù)據(jù)，尤其是否有新增雜質(zhì)及其雜質(zhì)水平與毒性等，對(duì)于存在潛在安全風(fēng)險(xiǎn)的鹽基（如甲磺酸鹽等）進(jìn)行系統(tǒng)研究與控制，說明雜質(zhì)限度制訂的依據(jù)，以及溶出曲線等能反映其劑型特點(diǎn)的關(guān)鍵項(xiàng)目的對(duì)比試驗(yàn)。

（4）穩(wěn)定性試驗(yàn)：應(yīng)進(jìn)行各質(zhì)控項(xiàng)目試驗(yàn)的比較和分析，重點(diǎn)關(guān)注性狀、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定等。

（三）非臨床研究

因改鹽基藥品已上市并用于臨床治療，一般情況下，體內(nèi)藥理活性成分相同，原則上不再開展非臨床藥效學(xué)和毒理學(xué)研究。

應(yīng)分析改鹽基藥品與被改鹽基藥品相比，是否增加了與鹽基相關(guān)的潛在安全風(fēng)險(xiǎn)。重點(diǎn)關(guān)注：成鹽藥品的毒性是否與成鹽時(shí)結(jié)合的陰陽離子有密切關(guān)系；成鹽的制備過程中是否可能產(chǎn)生新的潛在的毒性雜質(zhì)；體內(nèi)是否可能產(chǎn)生毒性代謝物。必要時(shí)按照化學(xué)藥品新注冊(cè)分類2.1類要求進(jìn)行毒理學(xué)研究。

（四）生物等效性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)

以等效為立題依據(jù)的改鹽基藥品，開展與被改鹽基藥品參比制劑的生物等效性研究；以優(yōu)效為立題依據(jù)的改鹽基藥品，建議以被改鹽基藥品作為參比制劑，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究/藥效動(dòng)力學(xué)研究和（或）相應(yīng)的臨床試驗(yàn)。

三、其他

其他未盡事宜請(qǐng)參照國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）的通告》（2016年第80號(hào)）、《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求（試行）的通告》（2016年第120號(hào)）、《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2016年第61號(hào)通告）和《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床有效性試驗(yàn)一般考慮》（2017年第18號(hào)通告）等有關(guān)文件進(jìn)行。