一紙文件有望打開中藥上市的新入口。

這份文件名為《真實世界證據支持藥物研發的基本考慮（征求意見稿）》（下稱“征求意見稿”），2019年5月29日由國家藥品監督管理局藥品審評中心對外發布。目前，正在向社會各界征求意見，截止時間為8月29日。

真實世界，是指實際診療過程，與被稱為“金標準”的臨床試驗不同，其研究所用到的數據均來自于實際看病過程，與臨床用藥非常接近。

這是一種近幾年逐漸獲得國際認可的藥物研發及測試療效和安全性的新路徑。2015年，美國曾啟動阿司匹林的真實世界研究。阿司匹林是心臟病預防用藥，但一直缺乏最佳用藥劑量的科學依據。這項研究計劃將2萬名住院患者隨機分為兩組，分別使用兩種阿司匹林劑量，觀察預防效果，從而判斷出最佳用藥劑量。

在中國，真實世界研究則被視為解決中藥上市瓶頸的一把鑰匙。在這份征求意見稿中，特別提到的“中藥院內制劑”，就是由各級醫院根據臨床需求自行研發的藥物，未獲藥品批準文號，但已經在研發的醫院內使用，其中中藥、中成藥占比較大。

華中科技大學公共衛生學院教授尹平告訴《財經》記者，此舉是希望借助已成為國際共識的真實世界證據，打開院內制劑上市的新路徑。

“真實世界研究”被正式寫入官方文件，這樣的信號引起激烈爭議。有業內人士擔心，如果允許藥物用真實世界證據代替臨床試驗獲批上市，可能會打開一個潘多拉盒子，發生并沒有嚴謹證據鏈條的藥物獲批上市的情況，引發療效和安全的風險。

圖/IC

真實世界證據更利于中藥？

這份43頁的征求意見稿自去年11月啟動討論，歷時六個月才完成。其間曾兩次召開研討會，作為征求意見稿專家組一員，尹平回憶，指南中列出了具有中國特色的“中藥醫院制劑”，這樣的表述體現出政策針對性，“這一塊討論得很多”。

中藥的院內制劑，屬于中藥處方權的一種延伸，絕大多數屬復方組成。未通過藥監審批上市，沒有批準文號，此前處于“灰色地帶”，僅在開發的醫院內部流通。

實際上，一些療效好的院內制劑被追捧為“明星小藥”，由于數量有限且只能掛號購買，“黃牛”代購猖獗。

首都兒研所自研的“膚樂霜”便是其一。這是一種治療兒童濕疹、風疹的藥膏，被視為“兒科明星藥”。在醫院內購買一支膚樂霜的價格不到50元。

6月12日，《財經》記者在某電商平臺上搜索“兒研所樂膚霜”，一家標著“百分百保真”的店鋪內，該藥售價漲至100元，月銷167件。而首都醫科大學附屬北京中醫醫院的“溫陽化痰穴貼（三伏貼）”也大受歡迎， 2018年用量超過1000萬貼。

這樣的院內制劑并不少。以北京為例，106家醫院共有超過3400種院內制劑，其中，中藥制劑為1500余個。

2018年，院內制劑由注冊審批簡化為備案登記，醫院按要求提交備案資料即可。但未審批上市意味著院內制劑只能在醫院內部銷售，無法流通。

北京某中醫院一位藥劑科醫生告訴《財經》記者，之前，醫院也想過將效果好的制劑申報上市，但是成本和投入太大了，與藥企合作轉讓費用又很低。這種情況下，醫院寧愿把這些古方壓著。

還有一些院內制劑面臨著被“舍棄”的風險。上述藥劑科醫生說，這幾年原材料成本上漲的很快，加上水、電、人力、設備的花費，有些院內制劑的制造費用已經超過了銷售費用。北京中醫藥大學法學副教授鄧勇給出的一個案例是，中國中醫科學院廣安門醫院銷售的玉紅膏，用于治療瘡瘍腫痛等，院內售價為每盒7.3元，但在2012年－2014年間，其平均生產成本已達11.61元。也就是說，醫院每賣出一盒玉紅膏就要貼進去4.31元。

醫院對院內制劑定價并沒有自主權。有些院內制劑在醫保用藥目錄上，只能按照最初入醫保時的價格售賣。鄧勇認為，大部分院內制劑的售價還保持在上世紀八九十年代的水平，想要審批上市也非易事。

一位中醫藥研究者抱怨，中藥需按照化藥的審批流程申請上市，從一期到三期臨床試驗，時間跨度太長了。

況且，有些試驗也沒法像化學藥一樣操作，比如劑量爬坡，即增加受試者接受的藥物劑量，測試藥物的療效及安全性。

“中藥沒法像西藥一樣有顯著的療效，很多試驗數據達不到上市標準，時間越拖越長，從幾年甚至到幾十年都有可能，有些申請還失敗了。”鄧勇對《財經》記者分析，成本投入少說也要幾十萬元，時間越長，投入更像無底洞。

在尹平看來，“到了瓶頸不打開不行的時候了”，得縮短中藥上市的進程。這份征求意見稿中提到，“對于中藥醫院制劑的臨床研發，若能將真實世界研究與隨機對照臨床試驗相結合，將為中藥醫院制劑探索出科學可行的臨床研發路徑和監管決策依據”。

真實世界可替代臨床實驗嗎？

真實世界的研究，與臨床實驗的本質區別是應用場景的不同。

四川大學華西醫院中國循證醫學中心副教授唐德英，曾用在不同環境下釣魚來比較臨床試驗和真實世界研究。前者是在理想狀態下釣魚，比如魚塘或者網箱，都是高度控制的人工環境。真實世界研究，則會選擇自然環境，如江河湖泊。

換句話說，真實世界研究所用到的數據，來自于各種日常醫療過程，分析后，獲得醫療產品使用價值及潛在獲益或風險的臨床證據。

尹平認可真實世界研究可一定程度替代化藥審批里的一、二期臨床試驗，比如確定臨床定位的目標人群、用法用量。這些具體的設定可根據真實世界研究結果確定，在此基礎上，再做一個確認試驗就可批準上市。

征求意見稿中，明確了六種可使用真實世界證據的情形，除院內制劑的臨床研發外，還有罕見病治療藥物、修訂適應癥或聯合用藥范圍、上市后藥物再評價、指導臨床研究設計以及精準定位目標人群。

北京大學循證醫學中心副主任詹思延評價，此次征求意見稿中，明確了哪些情況能夠使用真實世界證據很重要，并不是什么情況下都可以不用做臨床試驗。

美國于2016年12月通過《21世紀治愈法案》，提出將在藥品和醫療器械審批中采用真實世界證據，加快醫藥產品開發。2014年，歐盟藥物管理局（EMA）啟動了適應性許可試點項目，用以評估利用觀察性研究數據輔助決策的可行性，并于2016年11月發布了《藥物上市后有效性評價科學指南》。

這次的征求意見稿相當于在國內搭建了一個政策性平臺，使用者可以是醫院、企業甚至是個人。尹平告訴《財經》記者，此次明確了院內制劑可通過真實世界證據研發，后續會有資本進入這個領域，希望能通過多方努力解決中藥上市瓶頸。

此前，已有企業開始嘗試用真實世界研究判斷藥物的療效及安全性。2017年，中國中藥協會等單位曾啟動為期5年的“藿香正氣液”真實世界研究。通過分析100萬臨床使用藿香正氣液的真實案例，揭示其作用特點及療效。

百濟神州生物藥研究首席總監李康對《財經》記者分析，用真實世界證據作為藥物審批的標準，需要很謹慎。真實世界研究中會摻雜很多人為干擾因素，需要多少案例，如何記錄分析，怎樣評估等，都需要一一規范。

對于單一病種發病率僅有百萬分之幾水平的罕見病，用臨床試驗研發藥物需要很長時間，投入大，藥企也沒有信心去做投入大、回饋很少的研發，這個時候嘗試選擇真實世界證據，可能會更有利于患者。

按照國際衛生組織（WHO） 估算，全球目前已經明確的罕見病超過了6000種。

目前，國內真實世界研究尚處于起步階段，真實世界證據能否驗證藥物安全性和有效性仍有待討論，能否成為藥物上市的參考更需時間摸索。

“真實世界證據可以作為一個引子，成為臨床試驗的敲門磚，但對藥物的批準需要完整的證據鏈條。” 李康說。

不是所有的數據都可以

真實世界研究中，最關鍵的一環是數據，從數據到證據則需要嚴謹的統計學分析方法。

真實世界數據來自于日常診療，比如病歷、醫保系統等臨床數據。藥智網聯合創始人李天泉對《財經》記者說，“真實世界研究是剛剛提出來的概念，會不會出現‘老酒裝新瓶’的情況。”這是一套很復雜的體系，并不是所有的臨床數據都能作為真實世界數據，“沒那么簡單。”

這也是征求意見稿制定者最為擔心的一點。不過，尹平說，“不能因為擔心就不往前走”。

對“真實世界數據”能否被采納的前提條件是：任何以藥品注冊為最終目的的對于真實世界數據和證據的使用，都需要提前與監管部門進行充分溝通交流，以確保雙方對于研究目標和方法等的共識。

詹思延告訴《財經》記者，在數據收集時要考慮是否存在選擇性偏移或壁壘，從數據到證據也需要嚴格的設計。

如貝伐珠單抗，這是一種單克隆抗體制劑，于2015年在中國獲批卡鉑與紫杉醇聯合化療。這種抗體制劑用于非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療。但在真實世界中，患者所聯合的化療方案并不局限于此，還包括培美曲塞聯合鉑類、吉西他濱聯合順鉑等。2018年10月，該藥獲批將治療方案擴展為聯合以鉑類為基礎的化療方案，其中三項真實世界研究結果提供了支持證據。

其中一項實驗來自山東腫瘤醫院的真實世界研究。研究者共收集和分析了2012年1月至2014年10月期間在山東省腫瘤醫院和研究所接受治療的1352例晚期非小細胞肺癌患者的資料。在分析過程中，研究者采用復雜的統計模型和分析方法調整混雜，從而得出有說服力的結論。

與臨床試驗相比，真實世界研究并不是降低了標準。其可與傳統臨床試驗提供的證據互為補充，綜合形成完整而嚴謹的證據鏈，而非替代之。但具體情況下孰輕孰重，仍然需要更進一步的答案。

尹平稱，藥物的品種太復雜，要防止這種方法被濫用。如果理解片面，會覺得真實世界研究很簡單，花費人力物力后試驗結果達不到要求。因此，他建議申請者采用這個方法時要提前與藥審中心溝通，可將藥物研發的政策風險降到最低。